Desde os primeiros anos de ministério em Prosto e em Savogno (Sondrio), manifestou ardente zelo apostólico e uma predileção para com os pobres e infelizes. Durante este período entrou em contato com a Obra do Cottolengo e com João Bosco, junto ao qual se transferiu em 1875, vinculando-se por três anos, com os votos, à Pia Sociedade Salesiana. Chamado de volta pelo seu Bispo, retomou o ministério na Diocese como vigário paroquial em Traona (Sondrio), onde conseguiu abrir uma escola para crianças pobres, que teve de fechar por causa das hostilidades das autoridades civis.

De Traona foi mandado para Olmo, pequena vila alpina no alto do Vale Chiavenna, onde sentiu-se isolado e incompreendido até pelos superiores Em Olmo permaneceu poucos meses, porque em novembro de 1881 passou a ser administrador paroquial em Pianello Lario (Como). Nesta localidade o seu predecessor, Padre Carlos Coppini, com algumas jovens desejosas de viver consagradas ao Senhor, havia aberto um abrigo para a educação de pequenas órfãs para a assistência de pessoas idosas.

O Padre Guanella percebeu naquela instituição “um embrião” das obras de sua infância, o Senhor lhe vinha inspirando, também com sinais prenunciadores. Quando, algum tempo depois, foi chamado a assumir a sua direção, deu-lhe um vigoroso impulso de formação e de desenvolvimento: para abrir maior espaço à caridade, em abril de 1886, fundou em Como a Casa da Divina Providência. Sob sua orientação o pequeno grupo de religiosas, chamadas Ursulinas, tornou-se rapidamente a Congregação das Filhas de Santa Maria da Providência.